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【医疗器械蓝皮书】我国医疗器械应急审批工作

时间:2021-09-21 21:37

  本文摘选自《中国医疗器械行业发展报告(2021)》B4,作者袁鹏为国家药品监督管理局医疗器械注册管理司注册一处处长。

  【摘 要】2019年底新冠肺炎疫情爆发,为满足疫情防控需求,2020年,国家药监局启动医疗器械应急审批工作,各级药品监督管理部门应急审批通过了体外诊断试剂、防护服、医用口罩等多种疫情防控产品,应急批准时间、产品数量均充分满足疫情防控工作的需要,并发挥了关键性的作用,为打赢疫情防控阻击战提供了有力保障。在应急审批工作中,国家药监局创新举措,通过并联审查、随到随审,提升速度,通过附条件批准、限定许可效期,提高效率,通过信息系统保障,确保连续审查和持续的指导,通过上市前后联动,确保了上市产品的质量持续可控。本文对相应应急审批工作进行了全面回顾,并对有关问题进行总结分析,在此基础上,对下一步工作包括应急审批程序的完善,条例相关紧急使用要求等进行了思考。

  【好消息】:《医疗器械蓝皮书》第五部 《中国医疗器械行业发展报告(2021)》中国药品监督研究会创研,社会科学文献出版社出版,王宝亭、耿鸿武主编,于清明、蒋海洪、李强副主编。该报告于9月10日开始上市销售,扫描上述二维码即可购买。出版社会为您开具。

  2019年底新冠肺炎疫情爆发,在疫情防控过程中,医疗器械,特别是体外诊断试剂和防护产品对于相应疾病的诊断、救治均起到了不可替代的作用,为打赢疫情防控阻击战提供了有力保障。

  近年来,国家药监局曾多次针对突发公共卫生事件启动过医疗器械应急审批工作,比如H7N9、MERS和埃博拉等病毒引发的疫情,但由于相关疫情在国内并不严重,主要申请医疗器械应急审批的是体外诊断试剂产品,较少有生命支持和维持设备、防护服、医用口罩等产品。即使是体外诊断试剂,申请应急审批的数量也较少,且少量产品获批后即可满足当时疫情防控需要,甚至存在部分产品纳入应急审批后,因为疫情快速结束等原因,直接放弃后续注册工作的情况,所以此前应急审批面临的整体压力较小。

  但新冠肺炎疫情持续时间长、影响大,国内外环境更为复杂,这与近些年我国曾经出现的其他突发公共卫生事件情况完全不同,因此,2020年医疗器械应急审批工作面临的压力空前,经受了最严峻的考验。

  新冠肺炎疫情爆发后,根据国务院有关会议精神,国家药监局于1月20日启动医疗器械应急审批程序,针对疫情防控急需,决定对新冠病毒检测试剂开展应急审批。

  为做好应急审批工作,中国食品药品检定研究院在2天内形成注册检验操作技术指南,4天内完成标准品的标定、制备和分装。国家药监局器审中心制定了新型冠状病毒检测试剂注册技术审评要点。

  2020年1月22日,国家药监局按照《医疗器械应急审批程序》,组织包括疾控系统和临床机构的特别专家组进行审核和评估,拟定8家企业的8个产品纳入应急审批程序。随后,国家药监局器审中心组织应急审批工作小组,全程对接相应企业,全天24小时提供指导咨询,随到随审,全力加快审评进度。

  国家药监局器械注册司加快协调中国食品药品检定研究院、相关省局、医疗器械检测机构以最快速度完成注册检验、体系考核等工作。1月26日、28日、31日,国家药监局先后批准上海捷诺生物科技有限公司、华大生物科技(武汉)有限公司等7家企业的7个体外诊断产品上市,极大满足了疫情初期对于诊断试剂的强烈需求。

  截至2020年底,国家药监局共批准54个新冠病毒检测试剂,其中包括25个核酸检测试剂,26个抗体检测试剂,3个抗原检测试剂,核酸检测试剂中还包含8个快速检测产品(检测时间从35分钟-90分钟),形成了种类齐全的方法多样的检测技术体系,产能达到2401.8万人份/天,完全满足疫情防控的需要,为常态化疫情防控工作提供了有力保障。李克强总理在考察国家新冠肺炎药品医疗器械应急平台时指出,检测试剂在这次疫情防控中发挥了十分关键的作用。

  此外,国家药监局还批准了基因测序仪、核酸检测仪、呼吸机和血液净化装置等20个诊断、治疗仪器设备、1个检测配套软件和3个敷料产品。

  根据《医疗器械监督管理条例》,省级药品监督管理部门负责境内第二类医疗器械注册审查,因此本次疫情中,各省级药品监督管理部门应急审批产品主要是口罩和防护服等第二类防护产品。

  2020年,各省级药品监督管理部门共应急批准疫情防控用第二类医疗器械4900个,其中包括420个防护服,307个防护口罩,1430个外科口罩,2285个一次性使用医用口罩,以及心电图机,一次性使用检查手套,以及一次性使用介入手术包、一次性使用外科手套、隔离舱,一次性使用医用帽、医用隔离病床、加热呼吸管路、红外体温计、红外耳温计、血氧仪、高流量呼吸湿化治疗仪等产品。

  疫情初期医用防护服和医用口罩缺口较大,通过应急审批,至2020年底,我国医用防护服、医用口罩注册证较疫情前分别增加了1260.5%、1064.6%,不仅能充分保障使用需求,且可以大量出口国外,而使用上述防护产品参与湖北疫情防控的医疗队人员无一感染,充分说明了应急审批产品的质量。

  对比2019年和2020年注册数据,2020年,各省级药品监管部门共批准境内第二类医疗器械首次注册14407项,比2019年增长132%,其中应急审批产品占比达34%。而境内一类医疗器械备案数量也创历史新高,达到34644项,比2019年增加106.8%。疫情期间,新开办企业、企业转产情况较多,因此生产企业许可证发放数量也比2019年增加107% ,通过上述数据可以看到,省级药品监管部门应急审批数量的巨大,也体现出我国医疗器械产业巨大的生产潜能。

  在疫情发展初期,由于国内防护产品产能不足,各地存在引入国外防护产品的情况,但是国内外防护产品标准并不一致,为了更好确保相应产品质量,国家药监局紧急组织组织开展了防疫用械标准研究比对工作,对美、欧、日等国家医用防护服、医用口罩以及工业防护服、民用口罩标准进行重点的研究比对。

  同时,国家药监局还应急开展《可重复使用医用防护服技术要求》等行业标准制定,开展可重复使用医用防护服应急攻关,批准3个可重复使用医用防护服上市。此外,国家药监局还完成《新型冠状病毒核酸检测试剂盒质量评价要求》等6项国家标准和2项国际标准立项,其中,《医用电气设备2-9部分 高流量呼吸治疗设备基本安全和基本性能》获得国际标准化组织立项通过。这些研究为疫情防控产品质量保证提供了技术基础。

  综上,在疫情期间,无论是国家层面还是各省层面,应急审批工作卓有成效,应急审批工作程序运转良好,应急批准时间、产品数量均能充分满足疫情防控工作的需要,并发挥了关键性的作用。

  2020年医疗器械应急审批工作取得较好成绩,主要在于应急审批流程的创新、技术bob体育官方网站力量的充分投入、科学合理设置审查要求以及良好的信息化建设基础。

  按照通常产品注册要求,企业需要自行向检测机构提交注册检测申请,在完成注册检测后才能开展临床试验,临床试验完成后,整理相应注册申报资料并提交注册申请,随后再由技术部门发出体系核查通知,省局按照通知等待企业提交相应核查资料后,然后开展核查,相应过程串联开展。但在应急审批过程中,必须创新举措,才能充分压缩时间,保证急迫的防控需求。因此在新冠肺炎疫情应急审批过程中,药品监督管理部门允许上述工作全部并行开展,即对于应急审批产品,可以并行开展注册检验、临床试验和体系核查等工作,从而把各环节衔接时间基本压缩到了零。对于三类产品,国家局器审中心对每一个应急审批产品均组织相应团队对接,安排专人负责,改变了过去全部资料完成后再开展技术审评的做法,实施随到随审的工作举措,任何一份企业完成的研究资料、临床资料等,随时予以接收,审评人员和企业随时沟通,同步提出补正要求,通过这样的方式,将技术审评资料等待时限也基本压缩到了零。

  环节衔接和资料等待时间的大幅压缩,使得初期应急审批时限较《医疗器械应急审批程序》规定的已经超出常规的时间又有大幅压缩。虽然时限大幅压缩,但是由于采用了团队审查、全程指导,全天无休的技术审评方式,实际投入技术审评力量与正常产品相差不大,这也保证了我国医疗器械应急审批的质量。

  由于是在应急状态下进行的审评审批,相关过程并行开展,企业研发资料、临床资料等受客观因素限制,如患者样本难以获取、各医疗机构、疾控部门对数据的限制、临床机构难以开展临床试验等,无法做到像常规注册时那么充分。但疫情防控形势紧急,不可能等待产品资料准备充分后再予以批准,因此,在应急审批过程中,鉴于产品临床前和临床评价均基于当时可获得的有限证据,药品监督管理部门科学设置审查要求,在基本保障产品安全、有效地前提下,充分考虑产品上市后可以收集的数据与已获得的有限证据之间的平衡,对于通过有限证据能够证明产品对于新冠疫情诊疗具有临床价值的,采用附条件方式批准相应产品上市。

  企业应当在产品上市后继续完成相应工作,如部分体外诊断试剂明确要求,其在延续注册时应提交临床应用数据的总结报告,临床应用数据应具有完善的信息,样本量符合统计学要求等,从而在满足疫情使用和确保安全有效中形成最佳平衡。

  同时,根据产品技术审评情况,综合评估上市前后工作、疫情发展等因素,对于应急审批产品注册证书效期也进行了限定,国家药监局审批产品一般限定为6个月至1年有效期,省级药品监督管理部门也根据各自审查情况,不同产品各有不同。

  疫情期间,由于人员流动受限,无法通过邮寄、纸质文件寄送等方式递交注册申请资料,而通常情况下的当面咨询沟通等更是无法开展。这种情况下,国家药监局的注册电子申报系统发挥了巨大的作用。

  2019年5月,国家药监局发布《关于实施医疗器械注册电子申报的公告》,对于医疗器械注册实施电子申报,企业可以通过网络传递注册申报资料,很多在疫区的企业,如湖北等地的企业,不需要任何人员离开当地,就可以通过网络传递资料。相应咨询和沟通也可以通过网络、视频方式开展,在疫情期间,为了更好地指导企业和省局开展有关工作,国家药监局还通过网络组织了大规模的培训,没有因为人员流动管控等不利因素造成应急审批工作的停顿。而国家局器审中心内部信息系统也使得审评人员可以做到远程连接,随时随地投入审评。这些举措都将外界环境因素对审查影响减到最低,为应急审批工作提供了基础保障。

  在疫情期间,很多原来不是医疗器械生产企业的企业转产生产 医疗器械,很多科研机构研发转化产品成立相应企业生产医疗器械,因此上述企业是否能够建立完善的医疗器械质量管理体系,确保产品质量持续稳定,对于疫情防控至关重要。为了做好相应工作,各级药品监督管理部门建立了良好的上市前后联动机制,如国家药监局及时将批准产品信息通知相应省级药品监督管理部门,加强对应急审批产品监督检查工作,确保企业作为产品质量第一责任人的主体责任的落实,督促企业认真履行有关规定要求,确保完成附条件审批中后续需要完成的工作,确保质量管理体系有效运行,严格按照产品技术要求来组织生产。

  对于非医疗器械生产企业转产医用产品的,省级药品监管部门也加强现场指导,促使企业达到监管要求。此外,各省级药品监督管理部门也及时跟踪产品使用情况,加大不良事件监测工作力度,确保产品质量安全。从而确保了对应急审批产品全链条的监管。

  在各省审批防护产品时,从疫情防控实际出发,对医用防护服等产品生产许可程序等进行了优化,提高工作效率。部分省局在办理医用防护服注册申请时,生产许可现场检查与注册现场核查合并进行,对符合条件的,同步发放产品注册证和生产许可证。

  虽然医疗器械应急审批工作取得了成效,但新冠肺炎疫情情况不同以往,通过实践检验,医疗器械应急审批工作还存在如下问题。

  一是大量同质化产品对应急审批带来巨大压力。比如本次疫情爆发后,由于病毒基因序列、检测位点都已及时公布,导致体外诊断试剂开发难度低,大量企业纷纷做出同质化严重的产品,数量极大,申报踊跃,而各相关部门又给予各种支持,没有统一指挥,各自为战,给有限的审查资源带来了巨大的压力。

  二是应急审批要求还需进一步细化。比如启动应急审批的具体操作要求、筛选要求、如何充分发挥省局初审、初核作用、临床急需品种的判定,企业纳入应急审批后提交资料时限要求、注册证效期等,这些都需要通过总结本次疫情经验,加以完善。

  三是联动的产品研发机制还没有形成。疫情期间,产品注册,特别是体外诊断试剂产品申报注册面临的最大问题是临床样本获取难、临床试验开展难,因为我国疫情很快就得到了有效地控制,产品难以获取足够的临床样本开展临床试验;而有些产品需要新鲜样本进行临床试验,而这些新鲜样本一般只在疫情集中爆发地的部分指定救治医疗机构中才有,但这些医疗机构忙于应对患者诊疗,无法投入精力开展临床试验;体外诊断试剂检测用的标准品,其材料来源受限于我国相应血液制品管理规定,难以通过正式渠道获取;部分有样本能够进行体外诊断试剂临床试验的机构很多是各地疾控中心,这些单位由于不了解医疗器械监管法规或者没有相应需求,往往忽视医疗器械临床试验开展需要机构备案的要求,没有备案。以上种种,对于产品研发上市都造成了障碍。

  一是修订《医疗器械应急审批程序》。通过总结本次新冠肺炎疫情防控经验,下一步医疗器械应急审批程序应当增加省局初审职能,细化申报资料要求,明确纳入应急审批的评估要求,吸收随到随审、并联审批的经验,明确纳入应急审批后提交资料的时限,注册证效期等,从而进一步完善应急审批要求,确保应急审批能够充分应对突发公共卫生事件的考验。

  二是配合新条例的发布实施,研究紧急使用要求。新的《医疗器械监督管理条例》将于2021年6月1日正式实施,新条例第十九条明确紧急使用医疗器械相应条件、范围和要求。

  对于紧急使用应重点考虑以下几点:一是启动条件;二是卫生健康委根据疾病防治和诊断需要提出具体的医疗器械品种、范围以及期限的紧急使用建议;三是在国家层面建立相应的应对处置或者联防联控机制,并组织评估论证;四是评估论证同意的,允许特定医疗器械在指定范围和期限内使用,紧急情况结束后如需继续使用,应当按照正常程序获得上市许可;五是医疗器械的临床紧急使用应当在卫生健康部门组织或者指导下进行,严格监测使用风险,密切跟踪产品的使用情况和风险信息,若出现重大风险,卫生健康部门应当采取紧急治疗措施或者立即停止产品的紧急使用;六是应当建立相应的补偿赔偿机制。

  三是建立相关部门联动机制,促进应对疫情防控产品研发。要建立顺畅的部门协同机制,提前做好准备,包括建立样本库,有效进行样本的调取、储藏和运输,临床试验机构的指定和确定,临床试验集中开展等,相关工作应该和疫情其他防控措施一并开展。